»This will be a tour about pain,« siger turguiden i begyndelsen af A Real Pain, den hæderkronede amerikanske skuespiller Jesse Eisenbergs anden film som instruktør og manuskriptforfatter. Guiden er James, en affabel, Oxford-uddannet britisk historiker. Han lever af at tilføje fakta og lokalkolorit til amerikansk-jødiske turisters rejser til Polen, hvor de forsøger at forstå den ødelagte europæiske verden, deres ikke så fjerne slægtninge stammer fra.

I filmens lille gruppe af turister finder vi det selvbestaltet »kedelige« ægtepar Diane og Mark; den fraskilte midaldrende Marcia og Eloge, der konverterede til jødedommen, efter han overlevede folkemordet i Rwanda i 90erne. Men frem for alt finder vi fætrene David og Benji, spillet af Eisenberg selv og Kieran Culkin, der slog sit skuespillernavn fast som Roman Roy i Succession. Det er dem, filmen handler om. De er taget til Polen for at besøge deres nyligt afdøde bedstemors oprindelige hjem, men også for at finde ind til hinanden igen, efter de er vokset i to forskellige retninger i løbet af voksenlivet.