Kræftens svage øjeblik

Der er store forhåbninger til stoffet AOH1996. Foreløbige forsøg antyder, at stoffet kan bekæmpe tumorer uden at skade kroppens sunde celler, og forskerne bag forsøget taler selv om »en kræftdræbende pille«. I en pressemeddelelse forklarer professor Linda Malkas, at stoffet fungerer »som en snestorm, der lukker en lufthavn ned. Men den gør det kun for de fly, der fragter kræftceller«.

Malkas har brugt 20 år på at udvikle midlet og står i spidsen for det hold ved forskningscentret City of Hope i Californien, USA, der nu kan beskrive deres resultater i en artikel i det meget velansete tidsskrift Cell Chemical Biology. I forsøgene viser AOH1996 lovende resultater mod kræftceller fra flere forskellige typer kræft, herunder bryst-, prostata-, hjerne-, livmoderhals-, æggestok-, hud- og lungekræft. Det er også testet i musemodeller, og det første fase 1-forsøg, hvor man afprøver behandlingen på mennesker, er gået i gang.

Den helt store gevinst er, at midlet ser ud til at kunne ramme kræftceller uden at påvirke resten af kroppen, hvilket er en meget svær øvelse.

»Konceptuelt er det meget interessant,« siger professor Claus Storgaard Sørensen, der leder en forskningsgruppe ved BRIC, et elitecenter for biomedicinsk forskning på Københavns Universitet.

Han forsker selv i samme område som Linda Malkas og ser spændende perspektiver i AOH1996, der dog endnu er meget langt fra at være et færdigudviklet lægemiddel.

»Det er stadig ekstremt tidligt i forløbet. Vi må se over de næste ti år, hvordan det virker. Men det er bestemt en af de lovende nye tilgange, der er på vej.«

Kræftcellernes bløde punkt

Når man skal slå kræftceller ihjel i en menneskekrop, kan man enten skyde bredt eller angribe kræftcellerne meget specifikke steder.

Standardkemoterapi hører til den første tilgang, hvor man er sikker på at ramme kræftcellerne, men også påvirker de sunde celler med bivirkninger til følge. Med det, der kaldes målrettet – targeteret – behandling går man i stedet efter helt bestemte mål i kræftcellerne. Det kan være mere skånsomt, men der er samtidig en risiko for, at kræftcellerne kan undvige.

Det nye stof hører til de målrettede behandlinger og retter sig mod et protein, som ikke tidligere er blevet brugt som angrebspunkt.

»Den hellige gral er måske så meget sagt, men det er tilsyneladende lykkedes dem at ramme et rimelig rent target,« siger Claus Storgaard Sørensen.

Der er tale om proteinet PCNA, som spiller en vigtig rolle, når både sunde og syge celler skal dele sig.

»PCNA er et nøgleprotein, som vi ikke kan undvære, og derfor har det lægemiddelmæssigt været en lidt svær nød at gøre noget ved. Det gælder for mange proteiner, at de er svære at ramme målrettet, fordi vores normale celler bruger de samme proteiner. Hvis man forestiller sig et lægemiddel, der satte al PCNA ud af kraft i kroppen, ville det svare til en omgang ekstremt stærk kemoterapi. Så det kan man ikke gøre,« fortæller Claus Storgaard Sørensen.

Men Linda Malkas og kolleger har fundet en måde at skelne mellem PCNA i hhv. sunde og syge celler. Ved en række kræftformer optræder PCNA nemlig i en anden variant. Det næste skridt består i at angribe kræftcellen på et særligt følsomt tidspunkt, nemlig når den er ved at dele sig.

»I kræftceller er der ret meget stress, fordi de ikke kan styre deres delingsproces,« fortæller Claus Storgaard Sørensen.

Kræftceller er mere ustabile og deler sig oftere end de fleste normale celler. PCNA hjælper alle celler med at fordoble deres dna i to kopier, så cellen kan dele sig til to helt ens datterceller. Men cellerne skal også afkode dna for at lave proteiner. Lidt forenklet sagt skal en modercelle både aflæse dna og kopiere det på samme tid, og i kræftceller kan de to processer nemt komme i konflikt. Så bliver de nye datterceller svækket på grund af dna-skader. Det kan man udnytte, for så bliver det lettere for både kroppens eget immunsystem og lægemidler at udpege og bekæmpe kræftcellerne.

»Da kræftcellerne ikke rigtig kan styre de her processer, så er de særdeles følsomme over for et stof som AOH1996,« fortæller Claus Storgaard Sørensen, og stoffet kan derfor bremse celledelingen og dermed en kræfttumors vækst.

Af de samme årsager kredser en del af grundforskningen, blandt andet Claus Storgaard Sørensens egen, netop om at stresse kræftcellerne endnu mere og få dem til at sjuske så meget som muligt under delingsprocessen. For et par måneder siden fik han og hans forskergruppe udgivet en artikel, der beskriver, hvordan to enzymhæmmere kan skubbe kræftceller hurtigere i gang med den ustabile deling, så de nye celler bliver svækket.

De sværeste kræfttilfælde

Det er stadig for tidligt at sige, om AOH1996 vil indfri sit potentiale. For eksempel er der en risiko for, at kræftcellerne muterer eller finder andre måder at overleve præcisionsangrebet.

»Man kan godt forestille sig, at kræftcellerne lukker ned for den variant af PCNA, som lader sig ramme af AOH1996, og på den måde vil kræftcellerne jo kunne undvige behandlingen. Så allerede nu kan man forestille sig nogle resistensmuligheder for kræftcellerne,« siger Claus Storgaard Sørensen.

Samtidig skal et nyt lægemiddel have høj effekt for at blive anvendt i sundhedssystemerne, der også har økonomien for øje. En halv million kroner for et længere behandlingsforløb er ikke unormalt for målrettet terapi af den her type, siger Claus Storgaard Sørensen:

»Standardkemoterapi er meget billigere og mere dokumenteret end nye målrettede behandlinger, så derfor skal de nye midler have højere effekt for at blive anvendt i sundhedsvæsenet.«

Det kan man blandt andet sikre ved at blive bedre til at bruge biomarkører til at matche patienter med den mest effektive behandlingsform. I dette tilfælde ville det være patienter, hvis kræftform har den PCNA-variant, som AOH1996 kan ramme.

På plussiden er der en hel »fagfælleeksploration« af stoffets muligheder, som slet ikke har fundet sted endnu og potentielt kan kaste nye tilgange af sig, siger Claus Storgaard Sørensen:

»Det kunne være spændende at se stoffet kombineret med andre behandlinger som for eksempel immunterapi. Jeg har ikke kontaktet Malkas, men jeg tror, der er mange, som sidder og er inspireret og kan se muligheder for at gå videre med det i nye retninger.«

I det allerbedst tænkelige scenarie kan AOH1996 måske i fremtiden komme de kræftpatienter til gavn, som det er allersværest at hjælpe i dag.

»Med kræft, der opdages tidligt, har vi efterhånden en del muligheder på hånden. Der er strålebehandling, der er immunterapi og moderat toksisk kemoterapi. Man har også nogle forskellige targeterede behandlinger, som man er begyndt at mikse og måske kombinere med mildere kemoterapi. Så på mange måder er det gået fremad inden for de fleste kræftformer,« siger Claus Storgaard Sørensen, men hvis kræften først har spredt sig, er det typisk en helt anden opgave at bekæmpe den.

»Der er nogle metastatiske kræftformer, som virkelig er svære at gøre noget ved. Der tænker jeg, at noget som AOH1996, som rammer en basal afhængighed i kræftcellen – kan det være noget? Ja, måske.«