Redning. Med et lille stykke råt arvemateriale kan man få kroppen til at vaccinere sig selv. I årtier er der blevet kigget skævt til metoden, men nu har den ført til de første kliniske forsøg med en COVID-19-vaccine. Lykkes det, kan det betyde en ende på pandemierne.

Håbets budbringer

Håbets budbringer Af Gunver Lystbæk Vestergård

Når man som videnskabsmand holder et konferenceoplæg foran 300 fagfæller, forventer man mindst ét spørgsmål. Bare så man ved, at man ikke er gennemsigtig. Den franske molekylærbiolog Steve Pascolo har ofte prøvet at stå der i stilheden med ryggen til sine grafer og ventet forgæves på en oprakt hånd.

»Vi var totalt alene i de år. Vi var tosserne i miljøet,« husker Pascolo.

Nu er den forskning, han var med til at grundlægge for over 20 år siden, på forsiden af verdens aviser. Den har ført til de første kliniske forsøg med en COVID-19-vaccine.

Pascolo og en lille gruppe kolleger i Tyskland fik med små doser rent, råt arvemateriale kroppen til at vaccinere sig selv. I teorien havde de fundet vejen til en universel vaccineskabelon, som på få uger – i stedet for år – ville kunne sættes ind mod enhver tænkelig udbrudt epidemi. Tilmed en vaccine, som hverken skal dyrkes i hønseæg (der går et til to befrugtede hønseæg til hver dosis af influenzavaccine) eller kræver halv- og heldøde viruspartikler. Tørrer man vaccinen, kan den opbevares ved stuetemperatur.

Rna-folket, som de kalder sig selv, stiftede i 1999 firmaet CureVac, og i dag er de sammen med landsmændene hos BioNTech og amerikanske Moderna længst fremme i kapløbet om at udvikle en vaccine mod COVID-19.

Alle tre firmaer bruger samme teknik: Såkaldt budbringer-rna (eller messenger-RNA, mRNA) skydes ind i kroppen, hvor det finder vej til nogle af organismens celler. Rna indeholder (ligesom dna) en manual til, hvilke proteiner en celle skal bygge, og det syntetiske, skræddersyede rna i vaccinen koder specifikt for proteinet, der skaber coronavirussens velkendte pigge. Kroppens celler aflæser nu rna’et og går selv i gang med at bygge piggene, som bliver opdaget og husket af immunforsvaret. Det trænes altså til at slå virussen ihjel, og den dag de »rigtige« coronaviruspartikler sætter sig i svælget, er immunsystemet beredt.

Det er med andre ord cellerne selv, der agerer vaccinefabrikker. På den måde kan man stoppe COVID-19 og andre blussende epidemier. For har man først udviklet én succesfuld rna-vaccine, kan man bruge skabelonen til de næste.

»Det lys, der lige nu skinner på COVID-19-vacciner, vil også skinne på andre rna-vacciner. Vi vil se nemmere, hurtigere og mere pålidelige vacciner,« spår Pascolo.

Det første stik

I 1998 kom Pascolo til universitetet i Tübingen som postdoc. Ikke langt fra ham i laboratoriet arbejdede biologen Ingmar Hoerr på sit ph.d.-projekt. Pascolo testede vacciner i mus, og Hoerr lavede en rna-vaccine. I 1990 havde læger ved University of Wisconsin i USA overraskende vist, at sprøjter man budbringer-rna ind i musemuskler, begynder cellerne at bygge de proteiner, som rna’et koder for. I dag forstår vi stadig ikke, hvordan det kan lade sig gøre.

Rna ligner dna, men er enkeltstrenget og kemisk en smule anderledes. Nogle teorier for livets oprindelse begynder med en rna-streng. Modsat dna er rna ganske aktivt og fordriver ikke tiden som sammenkrøllede kromosomer. Rna findes i adskillige udgaver, som vi endnu ikke har overblik over. Én udgave er budbringeren. Dens opgave er at kopiere generne i dna’et og overbringe kopien til proteinfabrikkerne, ribosomerne, i cellen, som så bygger de proteiner, generne koder for.

Rna er dog skrøbeligt som æggeskaller. Det burde knække længe inden, det når ind i en celle, og rna-molekylet burde i øvrigt være for stort til overhovedet at komme igennem cellemembranen. Derfor troede få på idéen om rna-vacciner i 90erne og tidligt i 00erne, og i stedet blev energien brugt på at udvikle dna-vacciner, som var langt mere robuste.

»Vores artikler, med ’verdens første nogensinde’-resultater, blev end ikke fundet værdige til bedømmelse hos de store tidsskrifter. Vi brugte så meget energi, og det var så frustrerende,« siger Pascolo. »Heldigvis fik vi støtte fra private investorer, men det tog 15 år for vores fagfæller at anerkende vores arbejde.«

I 2000 blev Hoerr færdig med sin ph.d.-afhandling, og heri beskrev han, hvordan det var lykkedes ikke blot at få celler til at producere proteiner ved hjælp af en indsmuglet rna-streng, men også at få immunsystemet til at reagere, genkende og angribe proteinerne. Hoerr er i dag CEO i CureVac; det vaccinefirma, som Trump ifølge rygterne for nyligt forsøgte at købe.

I 2003 sprøjtede læger på hospitalet i Tübingen CureVacs rna-vaccine ind i mennesker, og i 2015 blev den første rna-vaccine mod en infektionssygdom, rabies, testet.

Illustration: Liv Ajse
Illustration: Liv Ajse

Amerikanske Moderna blev stiftet i 2010 og har siden overhalet CureVac i antallet af kliniske forsøg med rna-vacciner. Ingen rna-vaccine er godkendt endnu, og kun ganske få er nået til de kritiske fase 3-forsøg, men der kører eller har kørt menneskeforsøg med vacciner mod blandt andet rabies, influenza, zika, chikungunya og hiv.

Moderna annoncerede den 16. marts, at de havde indledt et fase 1-forsøg med en ny COVID-19-vaccine med en forventning om at kunne starte fase 3-forsøg til efteråret. Fra sekventering af coronavirussens genom til udvikling af vaccine gik der 42 dage. Modernas vaccine kan stadig vise sig at være de andre kommende bud underlegne på sigt, men i hastighed er rna-vacciner uovervindelige – først og fremmest fordi der hverken skal dyrkes celler eller produceres protein. Også BioNTech og CureVac går snart i gang med kliniske forsøg med COVID-19-vacciner.

Til Magasinet Chemistry World udtalte Hoerr for et par uger siden, at CureVac – hvis medicinen godkendes – kan have ti millioner doser COVID-vaccine klar inden sommer i år, »og får vi brug for en milliard, er det også muligt«.

Rna-vacciner er derfor eftertragtede i en flyforbundet verden, hvor epidemier kan opstå og sprede sig, inden Jorden har drejet en omgang rundt om sig selv.

Efter ebolaepidemien i Vestafrika i 2014 indså verdenssamfundet, at der måtte investeres i et vaccineberedskab, som kunne sættes ind mod en fremtidig »disease X«, som det hedder i WHOs rapporter. Et af initiativerne blev Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI), som koordinerer og støtter en stribe vaccineprojekter. CEPI har en målsætning om, at en vaccine skal være klar til kliniske tests 16 uger efter, at en ny infektionssygdoms genom er sekventeret – altså en tidsfrist, som Moderna har halveret.

Aktuelt støtter CEPI 24 vaccineprojekter, hvoraf otte er rettet mod COVID-19. To af dem står Moderna og CureVac bag.

I en oversigtsartikel fra 2019 trykt i tidsskriftet Frontiers in Immunology beskriver kinesiske forskere, hvordan rna-vacciner »potentielt kan udfylde hullet mellem nyopståede infektionssygdomme og det desperate behov for effektive vacciner«.

Pascolo er dog ikke med længere. Han forlod CureVac i 2006.

»Jeg vågnede op hver dag og havde lyst til at gå i laboratoriet, men i stedet sad jeg i en kontorstol. Det er andre bedre til end mig.« For nogle år siden søgte han en professorstilling på Syddansk Universitet. »Jeg fik den ikke, men i det mindste kaldte de mig til samtale. Det var da altid noget.« Han er i dag ansat på universitetet i Zürich under en chef, der allerede i 2006 erklærede sin tro på rna.

Stort og fragilt

Rna-vacciner er komplekse. Måske noget af det mest komplekse, vi kan putte i medicinskabet. Med nanoteknologi og kemi må man polstre og indpakke rna-strengene for at gøre dem til vaccinepartikler. Selve rna’et er dog nemt at efterligne med udgangspunkt i virussen og billigt og enkelt at fremstille kunstigt.

»Messenger-RNA har en negativt ladet rygrad, som skal skærmes, og molekylet skal hjælpes ind i cellen. Begge dele kan gøres med fedtstoffer. Man er også nødt til at stabilisere molekylet, så det ikke bliver nedbrudt så hurtigt,« fortæller professor Camilla Foged fra Institut for Farmaci på Københavns Universitet, der i over 20 år har forsket i vaccinedesign, og som en af de eneste i Danmark netop er gået i gang med at udvikle rna-vacciner. Hendes gruppe arbejder med det altafgørende transportsystem, ofte en fedtdråbe, som skal fragte det vakkelvorne molekyle ind i cellen.

Der er ikke noget at sige til, at vaccinefolket var skeptisk, da tyskerne rullede de første af disse hjemmebyggede nanopartikler ud af hangaren. »Ain’t gonna fly« var ifølge Foged holdningen til rna-vacciner i mange år, i tråd med Pascolos oplevelser.

»Det er komplekst det her, og det er dyrt at udvikle,« forklarer Foged. Derfor har feltet mest koncentreret sig om kræftvacciner. »Der er bare flere penge i kræft. Mange infektionssygdomme har været udviklingslandenes sygdomme, og der har investeringerne ikke været.«

Siden forskningen i rna-vacciner begyndte, har vacciner mod kræft således domineret. De fleste af dem er terapeutiske vacciner, det vil sige, at de anvendes i selve behandlingen og ikke til at forebygge sygdommen med. For den type vacciner accepterer man selv alvorlige bivirkninger.

De forebyggende vacciner derimod skal gives til raske, og de skal være næsten fri for bivirkninger. Det er for tidligt at give en risikoprofil for rna-vaccinerne, men i et af CuveVacs menneskeforsøg med rabies fik ti procent alvorlige bivirkninger og flertallet irritation omkring stikket. I et andet oversigtsstudie fra 2018 kalder amerikanske vaccineforskere bivirkningerne for »ikke trivielle«.

Den største bekymring er dog effektiviteten. Forsøg med hiv-vacciner har vist, at selvom immunsystemet blev aktiveret, stoppede det ikke hiv’en. Det samme gjaldt en lovende vaccine mod prostatakræft, der nåede til fase 3. Heller ikke her lykkedes det at vække immunsystemet nok til at kunne forhindre kræften.

Den universelle medicin

Rna-vacciner er måske ikke nutidens, men fremtidens vacciner. P.t. har vi masser af velafprøvede og sikre vaccinedesigns. Alle med det formål at indprente et fjendebillede i immunsystemet, som det sjældent glemmer.

De ældste vacciner består af ødelagt eller svækket virus, eksempelvis vacciner mod kopper, polio, mæslinger og gul feber. Nogle nyere vacciner indeholder kun dele af en virus, et antigen, som man har fået eksempelvis genmodificerede gærceller til at producere. Det er de rekombinante vacciner og inkluderer Hepatitis B- og hpv-vaccinen.

Derudover eksperimenteres der med at klistre proteiner og andre dele fra et skadeligt virus på skaller fra et fredeligt virus eller kunstige skaller, så man får bygget en viruskulisse, som immunsystemet tror er ægte. Så er der de førnævnte dna-vacciner, som virker lidt på samme måde som dna-vacciner ved at få kroppens egne celler til at producere antigenerne, men dna-vacciner har skuffet i kliniske forsøg. De har også den ulempe, at dna modsat rna kan flette sig sammen med den vaccineredes eget dna-genom.

Næsten alle kendte vaccinedesigns er i spil til en COVID-19-vaccine.

Vaccinerne kaldes igen og igen medicinhistoriens største triumf. Men én vaccine virker kun mod én sygdom. Og nogle af de største dræbere som hiv, malaria og influenza løber stadig frit rundt.

Influenza kan vi være heldige at ramme med en vaccine ved at forudsige, hvilken influenzastamme sæsonen vil byde på, men den tager stadig seks måneder at fremstille, og den dækker som regel under halvdelen af de vaccinerede. Næste sæson er det så forfra igen.

Rna-vacciner er anderledes. Trine Sundebo Meldgaard er postdoc på DTU Sundhedsteknologi og skrev sin ph.d. i et samarbejde med medicinalfirmaet GlaxoSmithKline. Her hjalp hun til med at forsøge at udvikle en universel influenzavaccine ved hjælp af budbringer-RNA.

»Influenzavirus har sådan nogle små paddehatte-lignende former på overfladen. Det er hatten, influenzavacciner retter sig mod, men den ændrer sig hele tiden,« fortæller Meldgaard. »Vi prøvede at gå efter stammen, som er den samme i alle influenzavirusser.«

Hun testede en foreløbig udgave af rna-vaccinen, som hun pakkede ind i oliedråber og skød ind i mus. Resultatet var det samme som hos rna-folket bag CureVac:

»Jeg testede både en proteinvaccine og en rna-vaccine. Proteinvaccinen var fin, men rna-vaccinen gav en stærkere immunrespons.«

COVID-19-vaccinen vil ikke være en universalvaccine mod alle coronavirusser og vil formodentligt ikke virke på SARS og MERS, men det vil være let at skifte rna-strengen i den ud med en ny, næste gang en coronavirus springer fra flagermus eller andre dyr til mennesker. På den måde kan rna-vacciner »rydde bordet«, når det gælder epidemier, men rna har et potentiale i medicinen, der rækker langt ud over vacciner.

»Giv mig en sygdom, og jeg skal kurere den med rna,« siger Pascolo. »Om vi taler hjernesygdomme, hjertesygdomme, arvelige sygdomme. Sygdomme hvor der i dag ikke findes nogen kur som cystisk fibrose. Rna kan potentielt set kurere alle sygdomme.«

Pascolo vender tilbage til det med, at rna er basis for alt liv, og finder det elegant, at rna også kan fikse det.

Det er nemt at diagnosticere Pascolo som ramt af et fantastsyndrom efter 30 år med rna på hænderne, men danske Camilla Foged mener ikke, at teknologien er hypet. Og i princippet har Pascolo ret. De tynde stykker genetisk kode kan – i teorien – bruges mod alle sygdomme.

»Men hvis vi skal kurere alt med rna-medicin, vil det slå bunden fuldstændig ud af sundhedssystemets budgetter. Det er alt for dyrt i øjeblikket. Der er brug for mange flere små videnskabelige fremskridt, som tilsammen kan reducere prisen på rna-medicin,« siger Foged.

Rna-vacciner er ikke længere pjat, men de fleste vaccineeksperter har alligevel en »lad os nu se«-tilgang. Meget afhænger af, om det lykkes Moderna, CureVac eller BioNTtech at bremse COVID-19. Der går mindst et år. Mindst et år, siger selv optimisterne.

 

Læs også om klorokin, som forskere verden over håber kan nedkæmpe eller forebygge coronasmitte: »Genbrugsmiraklet«

Læs også om øjeblikket, da det gik op for Tyra Grove Krause fra Statens Serum Institut, at den var gal: »Vendepunkter«

Læs også om, at vi måske aldrig kommer til at vende tilbage til det liv, vi havde før epidemien: »2020-eksperimentet«

Læs også om sikkerheden omkring farlige typer af virus på laboratorier: »Forskning, der kan undslippe« 

Læs også om, om børn bliver dummere, når skolerne er lukkede: »Tabte timer« 

Læs også om, hvorvidt pandemien bliver til en politisk krise: »Den store trykprøve«

Læs også kommentaren om, at modsat myndighederne er medierne ikke bange for at råbe, gudskelov: »Ulven kom«

 

Side 49