Hjernerne skal tages ud, dissekeres og fikseres inden for ganske få timer, allerhøjst et døgn må der gå. Vi taler om hjerner fra netop afdøde mennesker. Fiksering vil sige, at man standser den naturlige nedbrydning ved at lægge skiver af hjernevævet i en kemisk opløsning.
Når det skal gå så stærkt, skyldes det, at hjernerne skal undersøges for, om de rummer nydannede nerveceller, og den slags umodne neuroner spores bedst i de første timer efter, at døden er indtruffet.
Den spanske hjerneforsker Maria Llorens-Martín ved, hvad hun taler om, for hun og hendes lille forskergruppe samt en fast neuropatolog har haft vagten, da samtlige hjerner til et studie i nydannelse af neuroner skulle udtages og dissekeres. Hun er blevet tilkaldt på alle tidspunkter af døgnet.
»Både neuropatologen og hele mit team er altid tilgængelige, når det gælder behandling af hjernevævsdonationer. Det har vi været de seneste otte år, og vi håber, vi kan fortsætte med det i fremtiden. Det er virkelig dyrebart materiale, og det kræver, at vi er parate til at ofre os og give afkald på andre ting,« fortæller hun.
Til gengæld har Maria Llorens-Martín og hendes gruppe fra Center for Molekylærbiologi ved Universidad Autónoma i Madrid fået et meget klart og overbevisende resultat: Den menneskelige hjerne bliver ved med at producere nye hjerneceller igennem hele livet – også i de sidste år af levetiden.
Samtidig kunne det nypublicerede studie, der har ph.d.-studerende Elena P. Moreno-Jiménez som førsteskribent, påvise, at hos folk med Alzheimers sygdom er det netop neurogenesen – altså det at danne nye hjerneceller – der allerede på et meget tidligt stadie af sygdommen går i stå.
I alt 58 hjerner har Maria Llorens-Martín, Elena P. Moreno-Jiménez og kolleger dissekeret i forbindelse med dette studie: 13 hjerner fra mennesker, der var mellem 43 og 87 år gamle, da de døde, og som ikke led af nogen neurologiske sygdomme, og 45 hjerner fra mennesker, som havde Alzheimers, da de døde i en alder af 52 til 97 år.
Resultatet betragtes som et afgørende slag mod et dogme om, at hjernen ikke fornyer sine nerveceller. Det har ellers været børnelærdom for de fleste, at vi fødes med de nerveceller, vi nu engang har at gøre godt med i dette liv – der kommer ikke flere, så brug dem fornuftigt.
»Dogmer dør meget langsomt inden for videnskab. Der er det lidt ironiske forhold, at i videnskab skal vi på den ene side hele tiden bringe vores viden videre, på den anden side er der en tendens til, at vi har dogmer, på godt og ondt,« siger den danske hjerneforsker, professor i neurovidenskab Jesper Mogensen fra Københavns Universitet.
I det her tilfælde er der tale om et særdeles robust et af slagsen, mener han. For allerede i 1965 blev det første gang påvist videnskabeligt, at der dannes nye nerveceller i pattedyrshjernen. I det konkrete tilfælde var det et studie af rottehjerner. Selv om det var gennemført af to neurobiologer, Joseph Altman og Gopal D. Das, fra det anerkendte Massachusetts Institute of Technology i USA, fik det ikke fodfæste.
Først i 1990erne begyndte der igen at komme studier, der påviste neurogenese hos mus, aber og rotter, og man ærgrede sig selvfølgelig lidt over at finde ud af, at opdagelsen faktisk allerede var gjort tre årtier forinden, bemærker Mogensen.
Med den svenske neuroforsker Peter S. Eriksson som pennefører kom endelig i 1998 det første studie af neurogenese i menneskehjerner. Og jo, den er god nok, der dannes nye neuroner hos mennesker i hippocampus livet igennem, lød konklusionen. Siden da har omkring en halv snes studier påvist, at der til stadighed vokser nye, friske nerveceller frem i menneskers hjerner. Selv hos bedste- og oldeforældre, om end neurogenesen aftager lidt med årene.
Ikke desto mindre kan man fortsat støde på skepsis, også i videnskabelige kredse. Så sent som i marts 2018 blev tegn på neurogenese (såkaldte neuroblastmarkører) hos mennesker så godt som afvist i tidsskriftet Nature. Hjernekirurg Arturo Alvarez-Buylla og hans gruppe fra University of California i San Francisco påviste, at de kun kunne spore en meget svag nydannelse af nerveceller hos mennesker efter fødslen og slet ikke efter de første 13 leveår.
Men så var det, at Maria Llorens-Martín og hendes gruppe slog til med deres resultat, som blev offentliggjort i marts i år i Nature Medicine. I samme tidsskrift kunne man også læse en anmeldelse af resultatet. Anmeldelsen, der har den svenske neuroforsker Jonas Frisén som seniorskribent, finder resultatet imponerende. Den henviser også til Alvarez-Buyllas studie og mener, at metodeforskelle kan forklare de forskellige fund:
»Det er velkendt, at håndtering af væv er væsentligt for bevarelse og påvisning af neuroblastmarkører, og det er sandsynligt, at brugen af forskellige protokoller i det mindste delvist forklarer, hvorfor undersøgelserne er kommet frem til forskellige resultater.«
Til Weekendavisen forklarer Maria Llorens-Martín, at det især handler om, hvor længe man fikserer hjernevævet, før man kigger på det. Der er en tendens til i mange biobanker, hvor hjernevæv opbevares, at »overfiksere« det, som hun udtrykker det. Altså holde det nedfrosset eller i særlige potente væsker alt for længe:
»Det, vi demonstrerede, var, at i hjernevæv, som kun er fikseret i kort tid, finder vi mange umodne neuroner. Men når vi fikserer et tilsvarende fragment af hippocampus fra de samme patienter og i samme opløsning, men i lang tid, så forsvinder disse celler helt.«
De allerbedste resultater viste sig ifølge den spanske undersøgelse efter fiksering i bare en halv time.
Jesper Mogensen hæfter sig ved det delikate forhold, at der ikke længere er videnskabelig tvivl om, hvorvidt der er nydannelse af neuroner hos andre pattedyr, »hvor vi kan tage hjernerne ud lige med det samme efter aflivning«. Når man fortsat ser modstridende resultater i tilsvarende studier hos mennesker, må det have at gøre med, at det er så vanskeligt at få fat i helt friskt hjernevæv fra netop afdøde og fiksere det ordentligt, mener han.
»Jeg er næsten helt sikker på, at det er metodemæssige forskelle, det drejer sig om. Når vi arbejder med menneskehjerner, så er metoderne altså noget mere problematiske,« tilføjer han.
Der er det faktum bag det gamle dogme, at hjernens nerveceller i modsætning til stort set alle andre celletyper i kroppen ikke deler sig.
»Får jeg en rift her, gendannes det stykke hud,« forklarer Jesper Mogensen og vifter med sin hånd. »Hudcellerne vil dele sig og formere sig, det gør nerveceller ikke.«
Til gengæld danner vi helt nye nerveceller i dele af hjernen. De dannes fra stamceller, og derfor kan man finde et væld af umodne hjerneceller i forskellige udviklingsstadier mellem stamceller og færdige neuroner.
Maria Llorens-Martín og hendes gruppe beskriver i artiklen, hvordan man kan se forskel på modne og umodne nerveceller. Dels er de umodne karakteriserede ved bestemte proteiner, deriblandt hvad Maria Llorens-Martín beskriver som »guldstandard-markøren« doublecortin. De umodne neuroner udsender større eller mindre mængder af dette protein, alt efter hvor langt i udviklingen de er, hvilket man også kender fra umodne neuroner hos pattedyr. Derefter kan man tjekke, hvordan de ser ud i mikroskop, forklarer hun. Umodne neuroner er ofte ovale, har kun en eller få udløbere i form af dendritter og aksoner, og der er ingen gliaceller omkring dem. De adskiller sig på mange måder fra fuldvoksne neuroner.
En anden måde at undersøge nydannelse af nerveceller i hjernen på er at gå efter cellernes fødselsdato. Her har Jonas Frisén, der anmeldte det spanske studie, selv en aktie i udforskningen af neurogenese hos mennesker. I et studie, som blev publiceret i 2013 i det videnskabelige tidsskrift Cell, har han og hans forskergruppe tilknyttet Karolinska Institutet i Sverige påvist, at mennesker har masser af neuroner, som er dannet længe efter, at de selv blev født.
Gruppen har benyttet en metode, der baserer sig på forhøjede kulstof 14-niveauer i atmosfæren efter atombombetestsprængningerne, som fandt sted fra 1955-63 under Den Kolde Krig. De forhøjede niveauer kan aflæses i dna hos mennesker, som er født i de år, og niveauerne er faldende i årtierne derefter. På den måde kan man datere med en nøjagtighed ned til halvandet år, hvor gamle neuronerne i et menneskes hjerne er.
Frisén og co. påviste, at der dannes omkring 700 nye neuroner hver dag i et menneskes hippocampus, aftagende let med alderen.
»Andelen af nerveceller i hippocampus, som dannes efter fødslen, øges fortløbende og kan nå op på omkring en tredjedel af alle nerveceller. Gamle nerveceller dør kontinuerligt og langsomt,« forklarer Jonas Frisén til Weekendavisen.
Så langt, så godt, men hvad skal vi med alle de nye hjerneceller? Det er der endnu meget lidt viden om. Vi ved, at det langtfra er i alle dele af hjernen, der kommer nye celler:
»De nyfødte neuroner dannes enkelte steder i hjernen,« når hjerneforsker Jesper Mogensen at forklare, inden der pludselig lyder digitale pling-pling-lyde fra professorens smartphone:
»Jeg synes godt om stedet,« bipper talerobotten Siri fra hans lomme.
Således afbrudt kan vi lige få sat et par ting på plads om steder i hjernen. For De sidder måske og tænker på, at nye hjerneceller springer ind og reparerer de områder i hjernen, hvor der er opstået hjerneskade? Sådan hænger det, så vidt vi ved, ikke sammen. Hvis man får en hjerneskade i et bestemt område, vil det område være dødt, og den struktur, som går tabt, kan ikke gendannes. Hjernen kan imidlertid godt danne et nyt neuralt netværk et andet sted, som varetager nogle af de tabte funktioner – måske på en lidt anden måde. Men det har ikke noget med de nye neuroner at gøre.
Fra de pattedyr, man har set neurogenese hos, ved man, at de nye neuroner typisk findes i den del af hippocampus, som kaldes dentate gyrus. Samme sted finder man også nydannelse af neuroner hos mennesker. Dentate gyrus er typisk involveret, når der skal lagres nye oplevelser i hukommelsen samt i udforskning af nye omgivelser, forklarer Jesper Mogensen, der især forsker i den neurokognitive organisering af hjernen. Der findes også mange nydannede nerveceller i den nederste del af hjernens ventrikler. Hos gnavere ved man, at nye neuroner også er knyttet til lugtesansen. Det finder man ikke hos mennesker, så her adskiller vi os.
Man kan grundlæggende anlægge to helt forskellige vinkler på nye neuroners funktion:
»De kunne tilpasse sig den eksisterende struktur og blive en del af det faste personale. Eller det kunne være, vi har dem, fordi de tilfører særlige egenskaber,« siger Mogensen. Han hælder selv til det sidste:
»Det giver evolutionært mest mening, at de nye neuroner udfører en bestemt opgave, der har givet en fordel. Det er lidt mere fristende at betragte det på den måde, at vi ikke bare får tilført nogle ekstra celler, men nogle ekstra mekanismer, vi ikke kunne klare med de celler, vi allerede har,« siger han og tilføjer, at hjernen hos almindelige raske mennesker er rigeligt udstyret med neuroner i forvejen.
Dyreforsøg tyder på, at de friske hjerneceller i dentate gyrus spiller en rolle for mønstergenkendelse. Hvis man blokerer de nydannede neuroner, er dyrene ikke i stand til – i samme omfang som før – at skelne mellem en gammelkendt og en ny situation. Der går detaljer tabt, som betyder, at dyrene ikke er helt så opmærksomme på nye forhold og kan lave fejl.
Netop evnen til mønstergenkendelse samt de nye neuroners plasticitet og tilpasningsevne er de hypoteser, der går igen i den videnskabelige litteratur om nye neuroners funktion. Overført på mennesker spekuleres der i, om manglen på mønstergenkendelse kan føre til den form for generaliseringer, der kan ligge bag menneskers problemer med posttraumatisk stress eller med depression: at man for eksempel ikke evner at skelne mellem traumatiserende hændelser i fortiden og den nutid, som omgiver én, men bliver ved med at genspille de samme chokerende scener, som om de foregik her og nu.
Jesper Mogensen understreger, at man skal være forsigtig med at konkludere, at sådan noget som depression i så fald er udløst af en nedgang i dannelsen af nye neuroner. Det kunne også være omvendt: at det er depressionen, der lægger en dæmper på produktion af nye nerveceller.
I modsætning til Jesper Mogensen savner Maria Llorens-Martín at se dokumentation for, at det raske menneske fødes med tilstrækkeligt mange neuroner til et helt liv:
»Det er jeg ikke sikker på er tilfældet. Men én ting er jeg sikker på: Når vi har neurogenese, skyldes det, at det er nødvendigt for et eller andet. Ellers ville det være blevet slettet i løbet af evolutionen.«
Hun og hendes hold fra Universidad Autónoma i Madrid fortsætter med at dissekere hjerner. For måske er den manglende neurogenese det første tegn på, at der er Alzheimers demens på vej? I så fald håber gruppen på at finde en meget tidlig markør for sygdommen og dermed også en måde at blokere for dens videre forløb på.
