Grundforskning. Små ændringer med store konsekvenser: For at forstå de mutationer, der lige nu skaber nye varianter af SARS-CoV-2, må man dykke helt ned i proteinerne.

Molekylære stavefejl

Molekylære stavefejl

Nyhedsstrømmen er i disse dage fyldt med information om mutationer og varianter af SARS-CoV-2, der gennem mikroskopiske forandringer i blandt andet sine overfladeproteiner efter alt at dømme spreder sig hurtigere og måske prøver at snige sig uden om vores immunforsvar.

Denne evolution, som vi nu ser udvikle sig for øjnene af os, er drevet af de samme principper, som fremdrev os som art, og foruden at være en plage for samfundet og for dem, som den rammer, er den dybt fascinerende. Virussens evolution bygger på Darwins princip om »survival of the fittest« og er på molekylært plan en historie om mutationer helt nede fra cellens maskinrum.

For virkelig at forstå, hvordan enkelte mutationer kan medføre så store konsekvenser, skal vi træde ind i proteinernes vanvittigt spændende verden, der på mange måder er lige så kompleks og kompliceret som forståelsen af universet. Hvad et protein er, hvad en mutation er, og hvordan en mutation påvirker et protein, er spørgsmål, som vi her vil forsøge at løfte sløret for.

Mens de mest simple vira kun indeholder et par håndfulde forskellige proteiner, rummer vores celler tusindvis med hver sin funktion. Proteiner er cellens arbejdsheste, der omsætter næringsstoffer til energi og energi til bevægelse. De er cellens ben og arme, der flytter cellen rundt i kroppen. Proteiner er cellens øjne og ører, som opfanger signalstoffer og får cellen til at reagere herpå. De danner ligeledes cellens forsvarsmolekyler, der, for eksempel som antistoffer, bekæmper infektioner. Proteiner er i næsten alle henseender molekylerne, der gør celler levende.

Hvert protein består af en kæde af hundredvis af aminosyrer i en ganske bestemt rækkefølge. Aminosyrer er små molekyler, der findes i tyve forskellige varianter, og de kan være store og klodsede, tynde og aflange, små og fleksible, rigide, samt med eller uden elektrisk ladning. Disse egenskaber gør, at aminosyrerne frastøder og trækker i hinanden som en kæde af små magneter, eller klistrer til hinanden som olie, der samler sig i perler i vand.

Afhængigt af aminosyrernes rækkefølge vil et protein derfor typisk folde sammen om sig selv og indtage sin helt specifikke rumlige form. Denne form er definerende for, om proteinet kan fuldføre sin opgave i cellen. Dels indeholder formen de såkaldt aktive områder i proteinet, hvor der blandt andet udføres enzymatisk aktivitet. Dels er formen i sig selv essentiel, da mange proteiner skal binde til andre proteiner og molekyler, som led i deres funktion. Proteiner er derfor som nøgler, der skal passe i hver sin unikke lås. Hvis formen er forkert, passer nøglen ikke.

Naturen tillader fejl

Da et protein typisk behøver en vis mekanisk fleksibilitet for at kunne udføre dets funktion – som en hånd, der skal kunne åbne og lukke – er formen kun delvist stabil og derfor følsom over for forandringer. Forandringer i proteiners form kan ske som konsekvens af mutationer i cellens dna, eller, for vira som SARS-CoV-2, dens rna.

Med et alfabet på kun fire bogstaver (kaldet baser) – A, C, G og T – i en specifik rækkefølge indeholder vores dna opskriften på hver af os, mens generne i dna’et indeholder opskriften på selve proteinerne. Tre baser ad gangen oversættes generne til aminosyrer, og således kodes hvert protein af hvert sit gen. Mutationer er »stavefejl« i basernes rækkefølge, og når en mutation opstår i et gen, kan det medføre en fejloversættelse fra dna til aminosyrer.

Mutationer opstår konstant i mindre grad gennem påvirkning fra verden omkring os og kan desuden være genetisk indlejret i os. Naturen tillader en vis mængde fejl i oversættelsen, fordi det hyppigste udfald af en aminosyreændring faktisk er, at den ikke påvirker proteinet.

Mutationers effekt på et protein afhænger dog i høj grad af den givne aminosyreændring. Forårsager mutationen, at en lille fleksibel aminosyre erstattes med en lignende, vil det næppe have nogen konsekvens. Erstattes den derimod med en stor og klodset aminosyre, risikerer proteinet at falde fra hinanden. Proteinernes foldning er som computerspillet Tetris: Kun enkelte klodser kan udfylde tomrummet, mens andre vil ødelægge spillet – game over.

Hvis en aminosyreændring forandrer proteinets form, er effekten som oftest skadelig. Proteinet kan blive ustabilt, så det ikke kan holde sammen på sig selv, hvorved cellen mister den ofte kritiske funktion, som proteinet udfører. Dette er ganske ofte årsag til sygdom. Eksempelvis skyldes den arvelige kræftsygdom Lynch syndrom forandringer i de proteiner, der udfører reparation af vores dna, så naturligt forekommende mutationer ikke bliver repareret, hvorved risikoen for kræft kan stige betragteligt. Andre eksempler er cystisk fibrose, Parkinsons og Alzheimers.

Evolution gennem mutationer

Mutationer er ligeledes betingelsen for evolution. Tilfældigt opståede aminosyreændringer har gennem tiden tilladt små gavnlige modifikationer i proteiners form og funktion, så de løbende er blevet tilpasset forandringer i omgivelserne gennem millioner af år. Denne proces fremskyndes, når en organisme udsættes for et kraftigt selektionspres.

Dette er netop tilfældet for den britiske B.1.1.7-variant, som lige nu udkonkurrerer andre SARS-CoV-2-varianter. Mutationerne har tilført små forandringer i virussens overfladeprotein og har blandt andet fjernet en aminosyre og en positiv ladning kritiske steder i proteinet. Således menes proteinet at være blevet optimeret til bedre at kunne binde såkaldte receptorproteiner på vores celler, hvorved virussen lettere kan inficere dem. Nøglen passer så at sige endnu bedre til låsen.

Mens dette har et ulykkeligt udfald for os, findes der også eksempler i naturen på mutationer, som kommer os til gode. For få år siden opdagede man en bakterie, der på egen hånd har erstattet sin primære fødekilde med plastik. Mutationer i et eksisterende gen har skabt et modificeret enzym (PETase), der kan nedbryde plastik fra blandt andet sodavandsflasker til næringsstoffer, som bakterien kan leve af. Selektionsteknologien er blevet bragt ind i laboratorierne, så enzymer skabt fra naturens hånd, som PETasen, vil kunne optimeres yderligere gennem kunstig selektion. En af disse metoder – directed evolution – gav i 2018 den amerikanske forsker Frances H. Arnold Nobelprisen i kemi.

Til skade eller gavn

Det siger sig selv, at modifikation af proteiner til gavnlige formål er vigtig og relevant. Imidlertid er det en essentiel forudsætning, at vi kan forudsige, hvordan specifikke mutationer vil påvirke proteiner. Med tre milliarder baser i vores dna og tusindvis af forskellige proteiner, hvert bestående af en unik kæde på hundredvis af aminosyrer med tyve mulige aminosyrer på hver position i rækkefølgen, er størrelsesordenen af mulige ændringer enorm — faktisk ubegribelig.

Heldigvis er der inden for de sidste tyve år sket fremskridt, som har gjort os i stand til at håndtere kolossale datasæt. Derfor kan vi nu i mange tilfælde benytte kunstig intelligens til at forudsige proteiners form udelukkende ud fra deres aminosyrerækkefølge.

Det seneste bidrag fra det Google-ejede firma DeepMind, AlphaFold2, har for nylig taget et kvantespring og forudsiger proteiners form med større præcision end nogensinde – en udvikling, der potentielt er banebrydende for proteinforskning. Med lignende værktøjer kan vi netop beregne effekten af en specifik mutation på formen af et givent protein. Det vil sige, at vi kan beregne, om en mutation er skadelig eller gavnlig, før den er opstået, samt på forhånd bestemme alvoren af mutationer, man mistænker for at give anledning til sygdom.

Hvordan aminosyreændringer påvirker proteiner, er et grundlæggende spørgsmål, som kompliceres af de tusindvis af mikroskopiske kræfter, som vekselvirker med hinanden på atomart plan og holder proteinerne sammen. Uanset om en mutation er skadelig eller gavnlig, er det de samme mekanismer, der er på spil, og med proteiner i hjertet af alle livets processer vil en bedre forståelse af dem og deres varianter bane vejen for at kunne besvare mange af de spørgsmål, vi står over for i den kommende tid – hvad enten det drejer sig om at kontrollere pandemiske virusudbrud, diagnosticere arvelige sygdomme eller lempe skadelige miljøeffekter.

Amanda Bering Abildgaard, Jakob Rahr Winther, Kresten Lindorff-Larsen, og Rasmus Hartmann-Petersen, Linderstrøm-Lang Centret for Proteinvidenskab, Københavns Universitet

Er overgangsalderen en interessant livsfase eller en behandlingskrævende tilstand? Læs Lone Franks artikel her.

Side 59



Skribenternes avis

Morten Beiter

Marta Sørensen

Klaus Rothstein

Tine Eiby

Videnskabspodcast