Artiklen udkom for første gang i Weekendavisens Ideer-sektion 15. marts 2013.

Tænk, hvis man kunne kontrollere en hjerne med lys. Altså slukke og tænde for enkelte og nøje udvalgte hjerneceller ved hjælp af diskrete lysglimt i forskellige farver. Måske bruge en blå bølgelængde til at sparke gang i neuroner, der fremmer indlæringen, eller med lidt rødt lys dæmpe hyperaktive celler involveret i et epileptisk anfald.

Det lyder som dårlig science fiction, men er skinbarlig virkelighed. Optogenetik betragtes jævnt hen som hjerneforskningens store nye håb. Der er tale om en dristig, men subtil teknologi, som bruger lysfølsomme proteiner og genetisk manipulation, og som breder sig nærmest eksplosivt i forskningen.

»Det er ikke så underligt,« siger Karl Deisseroth, som er psykiater og professor i psykiatri ved Stanford University. »Sagen er, at vi kun har en yderst overfladisk forståelse af, hvad hjernen egentlig gør. Og nu står vi med et kolossalt kraftfuldt redskab til at undersøge det.«

Så kraftfuldt, at Deisseroth og fem kolleger i år tildeles Grete Lundbecks Europæiske Hjerneforskningspris The Brain Prize på en million euro for at have lagt fundamentet for optogenetikken.

»Hør her,« fortsætter Deisseroth sin forklaring. »Hjerneskanning kan give en idé om, hvilke regioner af hjernen der er involveret i en eller anden mental aktivitet. Det er skrækkelig grovkornet. Hver region indeholder mange forskellige celletyper, og hvis vi skal forstå, hvordan en tanke, en følelse eller en adfærd opstår, skal vi kunne manipulere aktivitetsmønstre i specifikke celler og netværk af celler. Det er det, optogenetikken kan.«

Illustration: Gitte Skov.

Selve visionen kan spores tilbage til den nu afdøde britiske fysiker Francis Crick, som ellers forbindes med beskrivelsen af dna-molekylets struktur. Men efter den bedrift gik han ind i neuroforskning. Og i 1979 formulerede han i en artikel i Scientific American dét, han så som feltets største udfordring: »At kunne manipulere én type celler i hjernen, mens man lader alle de øvrige uberørte.« Spørgsmålet var hvordan? Elektroder er det oplagte svar, men selv de tyndeste er for klodsede og stimulerer ukritisk alle typer celler omkring sig, når de tændes i vævet.

Men så er der jo lys, foreslog Crick 20 år senere i et foredrag på University of California i San Diego. Ultrakorte lysimpulser kan rettes meget nøjagtigt mod mikroskopiske mål, så mon der ikke her var en mulig løsning på metodeproblemet? I de fleste ører lød det som en flyvsk idé fra en ganske vist brillant, men efterhånden også ret gammel mand.

Samme år ankom Edward Boyden til Stanford for at påbegynde et ph.d.-stipendiat. Boyden er i dag professor ved Massachusetts Institute of Technology og en af de seks modtagere af årets Brain Prize. I 1999 havde han imidlertid kun en ingeniøruddannelse og en spirende fascination af hjernen.

»Jeg havde udviklet metoder til at kontrollere komplekse systemer. Førerløse u-både blandt andet. Men som jeg ser det, er hjernen også ’bare’ et komplekst system, og neuroforskningen kunne godt bruge en ingeniørs tilgang.«

Medicineren Karl Deisseroth var enig, og de to slog sig sammen i fritiden, hvor de funderede over Cricks udfordring.

»Vi var igennem masser af ideer. Alle sammen for komplicerede. Men efter årtusindskiftet begyndte vi systematisk at gennemtrawle litteraturen for at finde inspiration, og vi blev opmærksomme på lysfølsomme proteiner. Det ideelle ville være at have et protein, der kunne kobles til nerveceller, og som kunne aktiveres med lys.«

Det fik de i 2003. Da beskriver botaniker Georg Nagel og biofysikerne Peter Hegemann og Ernst Bamberg et nyt lysfølsomt protein hentet hos den encellede alge Chlamydomonas reinhardtii. Algen, som lever i saltvand, styrer efter lys. Og dens styresystem består af proteinet channelrhodopsin-2, eller bare ChR2. Proteinet danner en kanal i membranen, og når det rammes af blåt lys, åbnes kanalen og en strøm af positive ioner vælter ind i cellen og får den til at bevæge sig.

»Perfekt! I en nervecelle får den positive strøm cellen til at sende et elektrisk signal – præcis hvad vi var ude efter,« siger Deisseroth. Og han fik omgående gang i gensplejsningen hjemme i Californien. Han overførte genet for ChR2 til almindelige hjerneceller dyrket i petriskåle og kunne konstatere, at cellerne villigt producerede algeproteinet og indsatte det i deres membran. Nu gik Boyden i en sen nattetime i gang med at undersøge, om de fremmede proteiner også fungerede efter hensigten.

»Det virkede i første hug,« husker han. »Mine blå lyspulser fik cellerne til at sende signaler og kommunikere helt efter bogen. Og fra den nat gik det stærkt, rigtig stærkt.«

I 2007 udviklede Deisseroth og Boyden fiberoptik, som kan implanteres i den levende hjerne og udsende lyspulser, der når op til en centimeter ud i vævet. Og i 2009 fandt de ud af en snild måde at få sneget de lysfølsomme proteiner ind i celler. »Nu var de grundlæggende værktøjer på plads,« siger Deisseroth, og året efter blev optogenetik kåret som henholdsvis »årets gennembrud« og »årets metode« af tidsskrifterne Science og Nature.

I dag kan man finde de optogenetiske værktøjer solidt plantet i hjerner på forsøgsdyr fra fluer, fisk og fugle til mus, rotter og aber. Ofte er resultaterne ganske spektakulære. Eksempelvis har Oxford Universitys Gero Miesenböck – endnu en Brain Prize modtager – trukket overskrifter med en bananflue, som kan fjernstyres med lys. I det første eksperiment med optogenetik i en intakt organisme havde Miesenböck indsat lysfølsomme proteiner i de få nerveceller, som kontrollerer insektets flyverefleks. Her virkede de som en kontakt. En gang laserlys og dyret var på vingerne, indtil der blev slukket igen. Det foregik så fuldautomatisk, at forskerne ligefrem kunne fjerne fluens hoved og stadig få den i luften, så længe den var i live.

»Fluen udgør bestemt et af de mere sensationelle eksperimenter,« indrømmer Edward Boyden. Karl Deisseroth er enig, men fremhæver selv et senere forsøg med mus som lidt af en milepæl. »Her kan man virkelig se potentialet af teknologien, og fordi musehjernen har den samme grundlæggende arkitektur som vores egen, får det folk til at tænke over lidt dybere spørgsmål.«

Forsøget kom i 2011 i Nature og fik straks opmærksomhed. En gruppe på California Institute of Technology ville teste deres hypotese om, at en særlig gruppe celler i hjerneområdet hypothalamus kontrollerede aggressiv adfærd. Og de fik ret. En kort selektiv aktivering forvandler fuldstændig fredelige mus til

glubske angribere. På forskernes videoer ser man to af de små gnavere tusse fredeligt rundt i et fælles bur og se helt upåfaldende ud bortset fra de fiberoptiske kabler, der ligesom gror ud af hovedet på dem som tynde stængler. Så sendes der et blåt lysglimt ned i hjernen på den ene, og uden betænkningstid farer den i flæsket på den anden.

»Det virker skræmmende for mange,« siger Deisseroth, som i sit eget laboratorium har fået mus til at dreje rundt i cirkler ved hjælp af optogenetik rettet mod en anden specifik gruppe celler. »For hvis mus kan fjernstyres på den måde, hvad så med os selv? Jeg tvivler ikke på, at vi kommer til at – og skal – tage en debat om etikken i at manipulere med hjernen.«

Kan man overhovedet forestille sig at installere alge-proteiner og fiberoptiske kabler i hovederne på mennesker?

»Hvis det er sikkert og virker godt, kan jeg ikke se noget principielt galt med det,« siger Edward Boyden. »Bare se på Botond Roskas arbejde. Det er virkelig lovende.«

Den schweiziske cellebiolog fra Friedrich Miescher Institut i Basel vil gøre de blinde seende, og han går frem efter en enkel og elegant idé. Det handler om at behandle sygdomme, hvor nethinden degenererer, ved at indføre lysfølsomme proteinkanaler i de tilbageblevne sanseceller. De kan så sende signaler til synsbarken og igen få hjernen til at reagere på lys fra omgivelserne. Sidste år viste Roska, at princippet fungerer i mus, og det er samtidig lykkedes at dyrke menneskelige sanseceller og få dem til at producere lysfølsomme proteiner.

»Noget, jeg personligt kunne forestille mig,« siger Boyden og giver los for visionerne, »er behandling af voldsom og ukontrollerbar epilepsi. I dag opererer man visse patienter og fjerner simpelthen dele af deres hjerne – nogle gange store dele. Hvad nu, hvis man i stedet fik lysfølsomme proteiner ind i de epileptiske celler? Man kunne implantere en sensor, der opfanger optakten til et anfald i det epileptiske område og straks udsender lys for at dæmpe aktiviteten.«

På sin side understreger Karl Deisseroth, at han først og fremmest betragter optogenetik som et forskningsredskab. Et redskab, han især tror kan gøre noget for psykiatrien. Han ser for sig, hvordan optogenetik kan føre til bedre behandlinger ved at afsløre de underliggende mekanismer i stadig gådefulde psykiatriske forstyrrelser.

»Psykiatrien bevæger sig henimod at fokusere på symptomer fremfor sygdomme. Det er måske ikke den diffuse tilstand, vi kalder ’skizofreni’, hvad det så end er, som skal behandles, men nogle af de neurologiske processer, der giver symptomer.«

Man kunne for eksempel tænke sig helt specifikt at fjerne de stemmer, der generer skizofrene. Og hos svært deprimerede kunne man muligvis ophæve den næsten totale blokade af motivation, som forhindrer dem i at handle.

»Eller tag autisme,« supplerer Deisseroth. »Mine autistiske patienter har typisk problemer med deres behandling af information. Jeg kan se, hvordan deres hjerne har vanskeligt ved at opfatte det overordnede og samlede billede, fordi opmærksomheden tiltrækkes af detaljer – din hånd fremfor hele dig, eller et enkelt ord fremfor hele konversationen.«

Et alt for snævert fokus, som ifølge Deisseroth i sig selv kan medføre autisters velkendte problemer med at kommunikere og med social adfærd i det hele taget.

»Hvis man med optogenetik kunne identificere de særlige celletyper og netværk, som skal påvirkes, har man en chance for at udvikle medikamenter, som virker netop her og ikke over hele hjernen.«

Mens vi venter på at komme så langt, er der fuld damp på udviklingen af selve teknologien. Efter den oprindelige succes med algen Chlamydomonas, har man systematisk søgt efter andre lysfølsomme proteinkanaler i et bredt udvalg af både mikrober og planter. Det stigende antal proteiner, som hentes ud, bliver ikke bare brugt i deres naturlige udgave, men underkastet genetisk manipulation i laboratoriet. De muteres til at antage helt særlige elektriske og fysiologiske egenskaber, som står på forskernes ønskeseddel.

»Værktøjskassen er allerede pænt fyldt op,« siger Boyden decideret opstemt. »Vi råder over flere klasser af proteiner, som aktiveres af lys ved en række forskellige bølgelængder, og hvoraf nogle aktiverer celler, mens andre forhindrer cellen i at sende signaler.«

Han og Deisseroth har desuden foretaget en disposition, der er usædvanlig inden for biomedicinsk forskning, og som er inspireret af computerverdenens open source-bevægelse. De stiller deres opfindelser og ekspertise gratis til rådighed for både akademiske forskere og kommercielle enheder. Indtil videre har de to sendt deres molekylære redskaber ud til mere end tusind laboratorier verden over, og i Boston underviser Boydens gruppe jævnligt interesserede i at bruge teknologien. Alt sammen uden faktura.

»Om det var en vanskelig beslutning?« spørger Boyden undrende. »Jeg er teknologiudvikler. Jeg ønsker at se mine teknologier sætte fart i forskningen. Så hvis du undskylder ordvalget, så var lige netop beslutningen om at dele en ren no brainer.«