Den rammer pludseligt, hævelsen. På kort tid svulmer en arm eller et ben til dobbelt størrelse, eller indvendige hævelser i maven giver voldsomme smerter. I værste fald kan udbulinger i ansigtet, på halsen eller i munden føre til vejrtrækningsbesvær og kvælning. De ubehagelige scenarier er virkeligheden for en lille gruppe patienter, der lider af sygdommen hereditært angioødem (HAE), en arvelig og yderst sjælden lidelse, der rammer én ud af 50.000 til 70.000 mennesker på verdensplan. I Danmark findes sygdommen hos omkring 30 familier. De kraftige hævelser kan vare ved i op til fem døgn ad gangen, og anfaldene kan ramme med dage til års mellemrum hele livet igennem.
Det har længe stået klart, at den særegne lidelse skyldes en nedsat evne til at danne ét bestemt protein, såkaldt C1-inhibitor, der findes i blodet. Her er det med til at regulere aktiviteten af andre proteiner. Når patienten mangler C1-inhibitor, så kan det blandt andet føre til ophobning af et karudvidende protein, der får blodkarrene til at lække væske, og det er dette læk, der skaber de markante hævelser. Væskeophobningerne kan opstå overalt i kroppen, men finder typisk sted i maven, arme og ben eller i ansigtet.
Hvad der til gengæld har undret alverdens forskere, er selve baggrunden for patienternes lave niveau af C1-inhibitor. Hvordan i alverden kan det være, at personer med HAE producerer så lidt af det vigtige protein? Det har biomedicinske forskere fra Aarhus Universitet nu et kvalificeret bud på.
I et nyt studie har forskerne skabt en kunstig model af patienternes situation på celleniveau: I små flasker har de således kultiveret celler, så de indeholder en rask og en defekt udgave af det gen, der udtrykker C1-inhibitor. På den måde afspejler modellen patienterne, der har arvet henholdsvis en syg og en rask udgave af det pågældende gen.
Studiet afslører, at det muterede gen, patienterne har arvet fra deres syge forælder, hæmmer det raske gen – et fænomen, der også kendes fra andre genetiske sygdomme. Påvirkningen er så markant, at patienterne kun producerer mellem 10 og 30 procent af det normale niveau af det hæmmende protein.
»Patienterne har et funktionelt og et defekt gen, som de har arvet fra henholdsvis deres raske og syge forælder. Derfor burde produktionen af C1-inhibitor i udgangspunktet være nedsat med 50 procent. Men ubalancen er langt mere udtalt. Vores undersøgelser viser, at misforholdet skyldes det defekte gens negative påvirkning af det raske. Det er helt nyt,« siger Didde Haslund, cand.scient. og ph.d.-studerende ved Institut for Biomedicin på Aarhus Universitetet. Hun er førsteforfatter til den nye forskningsartikel, der netop er udgivet i det videnskabelige tidsskrift Journal of Clinical Investigation. Studiet er blevet til i samarbejde med blandt andet Odense Universitetshospital, der er hjemsted for det nationale kompetencecenter for behandling af HAE.
Det nye studie viser også, at forstyrrelsen af C1-inhibitor principielt kan bremses ved at tilføre kopier af det raske gen. Her undersøgte forskerne, hvordan bindevævsceller fra patienterne reagerede på ekstra doser af det normale gen.
»Vi kan se, at det defekte gen påvirker det raske og holder det nede, men ved at introducere raske gener kan vi så at sige overmande det sygdomsfremmende gen, så det ikke laver så meget ballade,« siger Didde Haslund.
Den erkendelse kan med tiden bane vej for genterapi, hvor raske gener overføres til defekte celler, så de bliver i stand til selv at producere de proteiner, de normalt ikke fremstiller. Her bruger man typisk et virus som transportmiddel, så den raske genkopi finder vej til de pågældende celler. I bedste fald kan der blive tale om en engangsbehandling, der gør kroppen i stand til at selv at fremstille fungerende udgaver af proteinet, så patienterne ikke er afhængige af medicin.
I Danmark og resten af Skandinavien bærer alle med HAE typisk rundt på medicin, der kan modvirke akutte anfald. Der findes også forebyggende behandling, der mindsker antallet af hævelser. Her er der tale om en oprenset udgave af C1-inhibitor, som patienten med jævne mellemrum sprøjter direkte i blodet. Der er dog langtfra adgang til medicin alle steder verden, og i mange lande er HAE en livstruende sygdom.
Foreløbig er der dog lang vej til eventuel genterapi, da forskernes resultater udelukkende bygger på en cellemodel. Næste skridt er forsøg med mus.
»Vi vil gerne udvikle en musemodel, der repræsenterer det, der sker i mennesker med HAE. Det går vi i gang med nu. Først da kan vi for alvor sige noget om de behandlingsmæssige perspektiver i det her,« siger Jacob Giehm Mikkelsen, professor i molekylær genetik ved Institut for Biomedicin på Aarhus Universitet og ledende forfatter til det nye studie.
Alligevel er der ifølge professoren tale om lidt af et gennembrud, da forskerne har påvist en teori, der har floreret i årtier.
»Man har talt om det her med den defekte C1-inhibitor ganske længe, og allerede i 80erne og 90erne opstod flere hypoteser om det defekte proteins påvirkning af det raske. Før nu er der bare ikke nogen, der undersøgt det godt nok. Vi er de første, der påviser det, måske fordi sygdommen er så sjælden og rammer så få, som det er tilfældet, og derfor får begrænset videnskabelig opmærksomhed,« siger Jacob Giehm Mikkelsen.
Han drømmer om, at genredigeringsværktøjet CRISPR, der gør det muligt at klippe direkte i dna, med tiden vil revolutionere behandlingen af sygdommen.
»Nu, hvor vi kender den biologiske baggrund for den her sygdom, kunne vi i princippet bruge CRISPR til at reparere mutationen helt. Hvis man kan redigere det gen, der er skyld i det lave niveau af C1-inhibitor hos patienterne, vil man i princippet kunne kurere patienterne én gang for alle. Det er dog i første omgang vores mål at udvikle en musemodel for sygdommen, som vi kan behandle med CRISPR,« siger Jacob Giehm Mikkelsen.
